Alopurinol, progresión de la enfermedad renal crónica y prevención de la enfermedad cardiovascular

Nos ha parecido interesante este artículo comentado por el Dr. Rafael Marín el 5 de mayo del presente año.

Resumen:

Antecedentes.- Apenas existen estudios que hayan analizado el posible efecto beneficioso del alopurinol sobre la evolución de la enfermedad renal cónica (ERC) y la prevención de la enfermedad cardiovascular (CV).

Métodos.- En un estudio randomizado realizado hace 5 años los autores habían demostrado, en 113 pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) < 60 ml/min/1,73 m2, que el tratamiento con 100 mg/día de alopurinol (n= 57), vs controles sin este fármaco (n=56), frenaba la progresión de la ERC y reducía el riesgo CV (Goicoechea et al Clin J Am Soc Nephrol2010)

Los resultados más importantes del citado estudio realizado en un sólo hospital y con un seguimiento de dos años fueron: 1) En el grupo con alopurinol el FGe se incrementaba en 1,2 ml/min/1,73 m2 mientras que en el grupo control disminuía en 3,4 ml/min/1,73 m2 permitiendo un descenso de un 47 % en la progresión de la ERC (definida por una disminución > 0,2 ml/min/mes). 2) El alopurinol reducía el riesgo de eventos CV en un 71 %.

En el trabajo actual se realiza un análisis post hoc tras un seguimiento adicional de 5 años con la intención de comprobar si los efectos beneficiosos persistían a medio plazo. Se pudieron examinar 107 de los 113 casos iniciales (56 con alopurinol y 51 controles).El seguimiento de los mismos fue el habitual (médico de cabecera o consulta hospitalaria). Se verificó que 12 de los 56 casos con alopurinol abandonaron la medicación y que 10 de los 51 controles lo recibieron. El objetivo principal se componía de eventos renales (llegada a ERC terminal que precisa de diálisis y/o duplicación de la creatinina y/o descenso del FGe = 50 %) y de eventos CV (enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, ACV y arteripatía periférica).

Resultados.- Basalmente, la edad media de los pacientes fue de 72 años, la cifra media de creatinina 1,75 mg/dl, FGe de 40 ml/min/1,73 m2, ácido úrico de 7,5 mg/dl y albuminuria 35 mg/d24 h. La etiología más frecuente de la ERC fue la nefroesclerosis (47 %). Un 35 % eran diabéticos y un 24 % tenían patologia CV previa. El 78 % recibían IECA o ARA II y el 45 % estatinas.

En los que recibieron Alopurinol la uricemia disminuyó de 7,8 ± 2,1 a 6,5 ± 1,5 mg/dl (p=0,04). En los controles pasó de 7,3 ± 1,6 a 7,1 ± 1,3 mg/dl (p=n/s). En el periodo inicial hubo con alopurinol 2 eventos renales y 7 eventos CV. En el grupo control 6 y 15 respectivamente. Durante los 5 años siguientes hubo en el grupo alopurinol 7 eventos renales adicionales y 9 CV. En el grupo control fueron 18 y 8 respectivamente. En el total de 84 meses hubo, por tanto, 9 eventos renales con alopurinol frente a 24 en el grupo control. Tras el ajuste por edad, sexo, FGe basal, cifra de uricemia y uso de fármacos bloqueantes del sistema SRAA, la HR fue de 0,32; IC 95% 0,15-0,69 (P = 0,004). Los eventos CV ocurrieron en 16 pacientes con alopurinol vs 23 en los controles (HR 0,43; IC 95 % 0,21-0,88; p= 0,02). No se comprobaron efectos adversos importantes.

Conclusiones.- Los autores concluyen que en pacientes con ERC el tratamiento con alopurinol puede, a medio-largo plazo, endentecer la progresión de la función renal

Comentario:

Desde hace más de 30 años la relación entre hiperuricemia y riesgo CV o renal ha sido objeto de una continua controversia. Numerosos estudios epidemiológicos han sugerido que el ácido úrico juega un papel patógeno en la HTA, la enfermedad CV y la enfermedad renal. Algunos de ellos han comprobado que puede ser un marcador independiente (Hsu et al.Arch Intern Med2009. Gagliardi et al. Atherosclerosis 2009). Sin embargo, otros como el MDRD, no demostraron tras 10 años de seguimiento, que el ácido úrico fuese un factor de progresión de la ERC (Madero et alAm J Kidney Dis2009). En el estudio NHANES se verificó una curva en U entre el valor del ácido úrico y la mortalidad CV; sin embargo esta asociación desaparecía cuando se hacia el ajuste para el FGe y la albuminuria (Odden et al Am J Kidney Dis 2014).

El alopurinol reduce la uricemia porque inhibe la enzima xantina oxidasa. En modelos animales se ha visto que la corrección de la hiperuricemia mejora el control de la PA, disminuye la proteinuria y difiere la progresión de la ERC (Jhonson et al. Hypertension 2004)

Es llamativo que pese a esta posible relación apenas ha habido estudios de intervención sobre el papel del alopurinol en la prevención de la ERC y ECV. Además, han incluido pocos casos y un corto tiempo de seguimiento.

El estudio de Goicoechea et al contiene el tiempo de seguimiento más largo y pese a sus muchas limitaciones abre perspectivas para futuros estudios con mejor diseño. No obstante, sugiere no pocas interrogantes: a) ¿Existe una cifra umbral de uricemia para prescribir alopurinol a los pacientes con ERC estadios = 3? ¿O debe ofrecerse de forma indiscriminada?; b) ¿En enfermedad CV la prevención con alopurinol debería ser primaria o secundaria? ¿Se necesitarían dosis más altas y prolongadas?; c) ¿Qué valor máximo debe aceptarse en la cifra de uricemia? ¿< 6,0 mg/dl? ¿Habría diferencias por sexo?; d) ¿Cual sería la dosis de alopurinol más eficaz?

La principal limitación del estudio es que no fue doble ciego. Además, el seguimiento prolongado fue un estudio pot hocen el que hubo no pocos entrecruzamientos entres casos y controles. Esto y el escaso número de pacientes hacen que los resultados deban contemplarse con alguna cautela. Por otra parte no se hace mención a otras variables intermedias (grado de control de la PA, de la albuminuria y del valor del LDL-colesterol) que también pudieron influir en los datos finales. La reducción del riesgo CV se verificó a los dos años pero no en el seguimiento de cinco años adicionales. No se hace mención a posibles diferencias de género. Los resultados sólo pueden ser aplicables a una población anciana con ERC no avanzada y escasa comorbilidad CV.

Sin duda estos resultados pueden servir de base para realizar un estudio prospectivo, randomizado y doble ciego a gran escala que lograse realmente delimitar si el alopurinol previene la enfermedad CV y renal. El soporte financiero no sería fácil. Quizá la inclusión de una rama con febuxostat (un inhibidor de la xantin oxidasa más selectivo y potente) podría favorecer la contribución de la industria farmacéutica.

Cita original:

Goicoechea M, García de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Macias N, Santos A, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2015; 65 (4):543-9