El diagnóstico genético consiste en analizar el material genético, el ácido desoxirribonucleico (ADN) o el ácido ribonucleico (ARN), obtenido de una muestra humana con el fin de detectar variantes de secuencia del ADN asociadas a una enfermedad. En genética médica se denominan mutaciones patogénicas a las variantes de secuencia que causan enfermedad, las cuales generalmente se encuentran en una frecuencia inferior al 1% en la población general. En cambio, se denominan polimorfismos o variantes neutras a las variantes de secuencia que per se no son patogénicas y que están presentes en una frecuencia superior al 1% en la población.

Actualmente, el diagnóstico genético es aplicable principalmente a las enfermedades monogénicas, que son aquellas en las que una mutación patogénica en un único gen (de unos 25.000 genes que contiene nuestro genoma) es suficiente para causar la enfermedad. En cambio, las enfermedades poligénicas, también denominadas multifactoriales o complejas, son causadas tanto por factores genéticos, múltiples variantes de secuencia en distintos genes que proporcionan un riesgo genético o predisposición a desarrollar la enfermedad, como por factores ambientales. Estas últimas no se transmiten con los patrones mendelianos clásicos y muestran una agregación familiar mucho menor.

Las enfermedades monogénicas son enfermedades raras o minoritarias, es decir, con una prevalencia menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes, mientras que las enfermedades poligénicas son comunes en la población adulta.

CONSEJO GENÉTICO

El consejo o asesoramiento genético es una de las aplicaciones más importantes de la genética humana. Se trata de un proceso de comunicación mediante el cual, un profesional especializado asesora al paciente y/o a la familia que padecen una enfermedad genética, ofreciéndoles información sobre la enfermedad, riesgo de padecerla o transmitirla, prevenirla o tratarla y les ofrece una guía para tomar sus propias decisiones de una forma autónoma, no dirigida.

El consejo genético tiene, por tanto, tres etapas principales: establecimiento de un diagnóstico preciso, cálculo de riesgo y transmisión de la información.

1. Diagnóstico de enfermedades genéticas

El establecimiento de un diagnóstico preciso es clave para una correcta estimación de los riesgos de recurrencia. El diagnóstico de una enfermedad genética requiere, al igual que el de cualquier otra enfermedad, una correcta exploración física y anamnesis, siendo particularmente importante la evaluación de los antecedentes familiares y la posible consanguinidad.

Es necesaria la realización de un árbol genealógico completo utilizando los símbolos convencionales, lo que permitirá que cualquier otro especialista interprete correctamente la información. Es importante determinar de forma precisa el estado de «afectado», «sano», «portador» o «en riesgo» de cada familiar, siendo a veces necesario para ello realizar exploraciones dirigidas a algunos miembros de la familia. Estas exploraciones son especialmente necesarias en enfermedades con expresividad variable. En algunos casos será necesario realizar un estudio genético.

En la interpretación de los resultados de un análisis genético es fundamental la experiencia de un genetista y/o de un clínico con conocimientos de genética, puesto que es necesario conocer la diferencia entre una mutación patogénica y un polimorfismo o las variaciones en expresión o penetrancia de una determinada enfermedad.

 

 

 

2. Cálculo del riesgo

Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad hereditaria es posible el cálculo de riesgo de recurrencia o la probabilidad de estar afectado.

En las enfermedades poligénicas en las que la genética juega un papel en la etiología, pero que no se heredan de manera simple, generalmente se proporciona un riesgo empírico basado en los datos poblacionales observados que puede variar según la zona o ante la presencia de otro familiar afectado en la familia. En estas enfermedades el cálculo preciso del riesgo de recurrencia es complejo pero afortunadamente es bajo.

En cambio, para las enfermedades monogénicas el riesgo de recurrencia es elevado. Se puede estimar un riesgo a priori en base al patrón de herencia de la enfermedad (riesgo mendeliano): 50% para un paciente afectado de una enfermedad autosómica dominante, 25% para una pareja de portadores de una enfermedad autosómica recesiva, mientras que para una enfermedad ligada al cromosoma X, se debe distinguir entre una mujer portadora cuyo riesgo de recurrencia es del 50% y un hombre afectado cuyas hijas serán todas portadoras y ninguno de su hijos hombres se verá afectado. Este riesgo a priori se puede modificar para obtener una estimación más precisa considerando la probabilidad condicional, es decir, combinando información de distintas fuentes como la edad a la que comienza a manifestarse la enfermedad, si alguno de sus hijos está o no afectado, el resultado de un análisis genético o la penetrancia, si es incompleta. A partir del conocimiento de las probabilidades previa y condicional es posible calcular el riesgo modificado o riesgo a posteriori, que es la probabilidad conjunta de estar afectado (o de ser portador) dividida por la probabilidad conjunta de no estar afectado más la probabilidad conjunta de estar afectado.

 

3. Transmisión de la información

El genetista o especialista clínico debe informar al paciente y/o familiar sobre las características clínicas de la enfermedad, el curso probable de ésta y los tratamientos disponibles, así como ayudarle a comprender el resultado de un análisis genético, en caso de que se haya realizado.

Si se trata de una enfermedad monogénica debe explicarle el patrón con el que se hereda la enfermedad, el riesgo de recurrencia y la probabilidad de estar afectado o de ser portador. Si el paciente o familiar se encuentra en edad reproductiva es muy importante plantearle las alternativas al riesgo de recurrencia. Estas opciones reproductivas incluyen el diagnóstico prenatal, el diagnóstico genético preimplantacional, así como la posibilidad de no realizar ningún tipo de intervención o bien de recurrir a donantes de semen u óvulos o a la adopción, explicándole en qué consiste cada una de estas posibilidades.

Diagnóstico prenatal

Análisis genético del feto para determinar si presenta la mutación o mutaciones que causan la enfermedad en su familia. Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio genético previo al embarazo en el que se haya identificado la mutación o mutaciones que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia.

Generalmente se realiza a partir de una biopsia de vellosidades coriónicas que se obtiene entre las semanas 10-12 del embarazo.

El diagnóstico prenatal normalmente se solicita en enfermedades muy graves con un patrón de herencia autosómico recesivo como la poliquistosis renal autosómica recesiva o el síndrome nefrótico congénito. En cambio, para enfermedades autosómicas dominantes con inicio en el adulto la demanda es muy baja.

Una cuestión que el especialista debe explicar con claridad a los familiares, es que la solicitud de un estudio prenatal implica una determinación clara de interrupción voluntaria del embarazo en caso de que el feto esté afectado, puesto que se trata de un prueba invasiva con un riesgo de aborto del 0,5-2%.

 

 

 

Diagnóstico genético preimplantacional

Combina las técnicas de reproducción asistida con el diagnóstico genético de los embriones cultivados in vitro y permite la selección de los embriones libres de una determinada alteración genética para su transferencia en el útero materno.

Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio genético previo en el que se haya identificado la mutación/es que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia.

Antes de iniciar el proceso la pareja debe superar un estudio de la aptitud (ginecológico y andrológico) para técnicas de reproducción asistida y, por otro lado, debe realizarse un estudio de informatividad que consiste en la adecuación de las técnicas para detectar el defecto genético en una única célula con una fiabilidad que supere el 90%. Superados estos pasos se inicia la reproducción asistida y cuando los embriones obtenidos se encuentran en un estadio de 6-8 células son biopsiados para la obtención de uno o dos blastómeros. Estos blastómeros son analizados genéticamente y se seleccionan los embriones que no son portadores de la anomalía genética y sólo éstos son transferidos al útero materno, asegurando una descendencia sana.

No obstante, dado que los errores técnicos asociados al análisis de una única célula no son menospreciables, la European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) recomienda la realización de un diagnóstico prenatal del feto.

 

 

 

La transmisión de esta información debe ser lo más clara y objetiva posible, evitando tecnicismos y favoreciendo la elección individual según la percepción personal del riesgo, los objetivos y valores.

El resultado de un estudio genético se debe dar por escrito puesto que tiene validez para toda la vida y el paciente podrá entregarlo a distintos especialistas. También es importante dar al paciente información por escrito sobre su enfermedad para que pueda releerla, dándole la oportunidad de una nueva consulta para plantear nuevas dudas.

Hay casos en los que puede estar indicada la ayuda psicológica o remitir a alguna asociación de afectados para recibir información.

 

Fuente: Revista de Nefrología Vol. 2. Núm. 1.Mayo 2011. Nefrogenética

 

Dra.Esther Tamarit Antequera

Nefróloga CHGUV

Coordinadora Blog Renal