Nuevas terapias para la hiperoxaluria primaria tipo 1

La hiperoxaliuria primaria tipo 1 es un trastorno genético raro que provoca una sobreproducción hepática de oxalato, y a menudo, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuficiencia renal e incluso enfermedad renal crónica.

En un hígado sano, el oxalato está presente solo en pequeñas cantidades. Como el cuerpo no utiliza el oxalato, este se elimina a través de los riñones.

Aproximadamente de 1-3 personas por millón en Europa y Norteamérica tiene HP1 (hiperoxaliuria primaria tipo1). En el Oriente medio y norte de África los casos de HP1 son más frecuentes. Se calcula que más o menos la mitad de las personas con HP1 están sin diagnosticar.

El signo más temprano de la HP1 suele ser la aparición de cálculos renales (nefrolitiasis/urolitiasis). El hígado produce demasiado oxalato y éste se acumula en los riñones formando los cálculos. La sobreproducción de oxalato se debe a un proceso alterado que tiene que ver con unas enzimas hepáticas llamadas glicolato oxidasa (GO) y alanina glioxilato aminotransferasa (AGT). La GO continúa produciendo los componentes básicos, pero, por un error genético o mutación genética, la AGT no funciona como debería.

Los riñones no son capaces de eliminarlo con suficiente velocidad.Una vez en los riñones, el oxalato se combina con el calcio de la orina. Cuando se combina el oxalato con el calcio, se forman cristales. Con el tiempo, se van formando cada vez más cristales, que quedan atrapados en los riñones. Estos cristales pueden dañar los riñones y afectar su capacidad para filtrar desechos del cuerpo de dos formas:

A medida que empeora la función renal, los riñones ya no son capaces de eliminar adecuadamente el oxalato, y este empieza a extenderse y formar cristales por todo el cuerpo en un proceso llamado oxalosis sistémica. Los cristales causan daño en los lugares donde se depositan. Esto puede suceder en muchos órganos del cuerpo, como los huesos, los ojos, la piel o el corazón.

Hasta hace poco, el trasplante de hígado era la única forma de detener la sobreproducción de oxalato.

El uso de terapias de interferencia de ácido ribonucleico (RNAi) que se dirigen al hígado para bloquear la producción de enzimas clave de las vías que generan oxalato es un enfoque prometedor. La evidencia disponible respalda la eficacia de lumasiran (dirigido a la glicolato oxidasa) y Nedorisan (dirigido a la lactato deshidrogenasa hepática LDHa) para reducir la excreción urinaria de oxalato en el Hiperoxaliuria primaria tipo 1. La eficacia de enfoques alternativos como estiripentol (un fármaco anticonvulsivo que también se dirige a LDHa), lantano (un potencial aglutinante del oxalato gastrointestinal) y oxalabacter formigenes (una bacteria que puede degradar el oxalato en el tracto gastrointestinal y también puede aumentar su secreción en sangre) están todos también en estudio. Las herramientas de edición genética, están en fase preclínica de investigación como una posible terapia para la HP1.

En resumen, los nuevos tratamientos pueden reducir la concentración de oxalato en plasma y la excreción urinaria de oxalato en pacientes con HP1. Es posible que éstos reduzcan la necesidad de un trasplante combinado hígado-riñón, para disminuir significativamente la morbimortalidad de estos pacientes.

Fuente:

https://www.livingwithph1.eu/es/about-ph1-primary-hyperoxaluria-type-1

Current Opinion in Nephrology and Hypertension.  July 2022-Vol 31-Issue 4-p 344-350

Dra.Esther Tamarit Antequera

Nefróloga CHGUV

Coordinadora Blog Renal