Hiperuricemia y enfermedad renal crónica (parte I)

HOMEOSTASIS DEL ÁCIDO ÚRICO

El ácido úrico (AU) es un producto final del metabolismo de las purinas que es sintetizado principalmente en hígado e intestinos, aunque también en tejidos periféricos como el músculo, endotelio y riñones. La asociación entre AU y enfermedad renal es muy estrecha, ya que el AU se elimina en sus 2/3 partes por el riñón, por lo que cuando cae el filtrado glomerular, los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera parte se elimina por las heces, y en presencia de estrés oxidativo, el AU se puede metabolizar a alantoina, parabanato y aloxano. La mayoría del AU plasmático es filtrado por el riñón, y el 90% del mismo sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador aniónico URAT1. Más recientemente se ha propuesto GLUT9, un miembro de la familia de transportadores de glucosa, como un regulador principal en la homeostasis del AU.

La hiperuricemia se define como el aumento del AU por encima de su punto de solubilidad en agua (6,8 mg/dl) y puede aparecer por una sobreproducción, una disminución en la excreción o ambos procesos.

Puede dar lugar a un espectro clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la precipitación de cristales de urato monosódico a nivel de articulaciones; la gota tofácea debida a la precipitación de los cristales en piel y tejido celular subcutáneo; la nefrolitiasis úrica; la nefropatía aguda por ácido úrico debida a precipitación de cristales intratubulares (frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumoral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida al depósito de cristales de urato en el intersticio medular, produciendo fibrosis intersticial. Además existen alteraciones congénitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero, un gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos.

En los últimos años se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce daño renal no relacionado con la precipitación de cristales de urato, por lo que el tratamiento de la misma independientemente de la presencia de síntomas sería beneficioso.

HIPERURICEMIA Y ENFERMEDAD RENAL

Tradicionalmente, la hiperuricemia asociada con hiperuricosuria produce enfermedad renal por el depósito intraluminal de cristales en los túbulos colectores de la nefrona, de una forma similar al depósito de cristales en la artropatía gotosa. Los cristales de ácido úrico tienen la capacidad de adherirse a la superficie de las células epiteliales renales e inducen una respuesta inflamatoria aguda.

Sin embargo, basado en estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce cambios hemodinámicos e histológicos a nivel renal que pueden conducir al desarrollo de enfermedad renal crónica de novo no relacionada con el depósito de cristales de urato a nivel del intersiticio medular o a acelerar la progresión de una nefropatía existente. En un modelo murino en el que se generó hiperuricemia mediante la administración de ácido oxónico, un inhibidor de la uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observó un aumento de la presión arterial con vasoconstricción de la arteriola aferente, vasoconstricción cortical con descenso de la tasa de filtración glomerular por nefrona e hipertensión intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial. Por lo tanto las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesión se debe al desarrollo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la respuesta de autorregulación renal y causa hipertensión glomerular.

DISMINUCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO Y EFECTOS SOBRE RIESGO CARDIOVASCULAR Y PRONÓSTICO RENAL 

Hasta Junio/2020 se habían publicado muchos estudios de asociación entre hiperuricemia, riesgo cardiovascular y riesgo renal, pero los trabajos de intervención eran escasos y de tamaño muestral pequeño. .

En junio/2020, en el NEJM, se publican dos ensayos clínicos randomizados sobre el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con ERC estadio 3 y 4 (ensayo CKD-FIX) y en pacientes diabéticos tipo 1 con albuminuria (ensayo PERL). En ambas poblaciones, el tratamiento con alopurinol no ofreció beneficios sobre la función renal. .

Aparte de estos pequeños estudios de intervención randomizados, se han publicado algunos estudios posthoc que corroboran el efecto de la disminución del AU sobre la progresión de la ERC.

Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor selectivo de la xantino-oxidasa) ha mostrado en pequeños ensayos clínicos que también puede ofrecer protección renal.

Para resolver las dudas en la relación de causalidad entre hiperuricemia, daño renal y daño cardiovascular se ha intentado utilizar la genética y los estudios de randomización mendeliana. En estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado unos 30 loci relacionados con el control del AU, principalmente codificando los transportadores tubulares renales de urato o sus proteínas reguladoras. La identificación de polimorfismos genéticos que influyen en el AU permite investigar si estos polimorfismos en estudios de randomización mendeliana se relacionan con el riesgo de enfermedad renal. Estos análisis mitigarían los factores de confusión demostrando causalidad. Sin embargo, estos estudios han mostrado resultados dispares, no siendo capaces de demostrar asociación concluyente entre estas variantes y las consecuencias clínicas.

En resumen, los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la caída del filtrado glomerular que en la mayor parte de los casos es asintomática. La hiperuricemia produce enfermedad renal por mecanismos distintos a la precipitación de cristales de urato monosódico y además acelera la progresión de la enfermedad renal. Esto unido a que aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC, son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a tratar la hiperuricemia asintomática, sobre todo en estadios más precoces de ERC. Sin embargo, todavía quedan muchos interrogantes por resolver, como cuál es el target de AU, si la mayor reducción del AU aumenta el beneficio o si el efecto beneficioso demostrado por los inhibidores de xantino-oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre la función endotelial o a la reducción del AU.

Fuente: nefrologiaaldia.org