El tratamiento de la Nefropatía Ig A: cambios

por Blog Escuela del Paciente Renal HGUV · Publicada 16 febrero, 2024 · Actualizado 16 febrero, 2024

La nefropatía IgA (NIgA) es la enfermedad glomerular más frecuente del mundo. Sin embargo, el abordaje
terapéutico sigue siendo controvertido. En la última década se ha producido una explosión de ensayos
clínicos tanto para examinar más a fondo el uso de los corticosteroides como para dar paso a estrategias de
tratamiento adicionales, incluyendo dos terapias recientemente aprobadas para la NIgA.

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa están demostrando ser una terapia efectiva en
todas las enfermedades renales crónicas proteinúricas, y no es probable que la NIgA sea una excepción. Otros
agentes de soporte parecen muy prometedores, al igual que los agentes novedosos que se centran
específicamente en la fisiopatología de esta enfermedad, como el bloqueo de la endotelina, la inhibición del complemento y las estrategias dirigidas a las células B.

Se propone un enfoque actual del tratamiento de las personas con NIgA, las limitaciones del conocimiento y los nuevos tratamientos que puedan surgir, esperando que vengan acompañados de evidencia sobre su utilización óptima. El cambio parece ser inevitable en el enfoque del tratamiento de la nefropatía Ig A. Este es realmente un momento emocionante y optimista.

CUIDADOS DE SOPORTE

MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA

Se recomiendan modificaciones generales en el estilo de vida para reducir el riesgo cardiovascular, incluido dejar de fumar, mantener un peso saludable y hacer ejercicio regularmente. Se deben seguir los principios generales de la dieta en la enfermedad glomerular, incluida una dieta baja en sodio (<2 g/día) y evitar dietas altas en proteínas. Para la enfermedad renal crónica (ERC), puede haber un beneficio adicional al seguir una dieta vegetariana, minimizando el consumo de proteína animal. Hay estudios contradictorios sobre la suplementación con aceite de pescado y evidencia insuficiente para recomendar su uso. Una dieta libre de gluten puede reducir los complejos inmunes IgA, pero no ha demostrado ningún beneficio para la función renal a largo plazo en pacientes sin enfermedad celíaca.

TRATAMIENTO DE SOPORTE

BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

El uso del bloqueo de RAS se asocia con una mayor supervivencia renal en pacientes con enfermedad renal proteinúrica no diabética. Múltiples estudios han demostrado que el bloqueo de RAS también mejora los resultados renales en la NIgA. Estudios pequeños han demostrado que la combinación de la enzima convertidora de angiotensina. Los inhibidores de la ECA/bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) pueden conducir a reducciones adicionales en la proteinuria y los marcadores inflamatorios. Sin embargo, el uso combinado de inhibidores de la ECA/BRA condujo a peores resultados renales (duplicación de la creatinina, enfermedad renal terminal, y muerte) en un gran ensayo de pacientes con enfermedad vascular o diabetes con daño de órganos terminales. Un análisis Cochrane de 2011 de terapias no inmunosupresoras que incluyen antihipertensivos, aceite de pescado, agentes antiplaquetarios/anticoagulantes y amigdalectomía para la NIgA concluyó que la terapia antihipertensiva (principalmente con el bloqueo de RAS) fue la única terapia no inmunosupresora que demostró beneficio clínico en la NIgA. En base a estos estudios, las pautas actuales recomiendan que los pacientes con NIgA con proteinuria > 500 mg/día reciban un bloqueo de RAS máximamente tolerado con un inhibidor de la ECA o un ARA II, incluso cuando están normotensos.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIO GLUCOSA 2

El ensayo Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy (CREDENCE) demostró que la adición de canagliflozina al tratamiento estándar mejoró los resultados renales y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal. El estudio Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease (DAPA -CKD) demostró que la adición de dapagliflozina retarda la progresión de la ERC y reduce los eventos cardíacos en pacientes con ERC diabética y no diabética. El ensayo Empagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (EMPA-KIDNEY) demostró que la adición de empagliflozina retarda la progresión de la ERC y reduce la mortalidad cardiovascular en la enfermedad renal tanto diabética como no diabética. En conjunto, estos estudios sugieren un beneficio en toda la clase de los inhibidores de SGLT-2 en la ERC tanto diabética como no diabética.

Un análisis de subgrupos de pacientes con NIgA en el ensayo DAPA-CKD demostró un fuerte beneficio en esta población. Aproximadamente el 25% de los pacientes en EMPA-KIDNEY tenían enfermedad glomerular. Estos datos respaldan el uso de la terapia con inhibidores de SGLT-2 como parte del tratamiento de apoyo de régimen terapéutico en pacientes con NIgA, proteinuria y ERC. Aún no está claro si la terapia con inhibidores de SGLT-2 beneficiará a los pacientes con tasa de filtración glomerular estimada conservada (eGFR > 90 mL/min/1,73 m2) porque estos pacientes no fueron incluidos en los ensayos DAPA-CKD o EMPA-KIDNEY. La TFGe media entre la cohorte de NIgA de DAPA-CKD fue de 43,8 ml/min/1,73 m2. Además, el momento ideal para el inicio del inhibidor de SGLT-2 es incierto en el contexto de NIgA; pareció más eficaz como intervención tardía en estos ensayos. La edad media de los pacientes en el ensayo DAPA-CKD fue de 61,8 años (51,2 años entre el subgrupo de NIgA) y en el ensayo EMPA-KIDNEY fue de 63,8 años34, 35, 36. Esto, junto con la reducción de la TFGe, sugiere que los pacientes con NIgA representaban en estos estudios tenían una cronicidad significativa de la enfermedad en el momento de ingresar al estudio.

También ha habido preocupación con respecto al uso concomitante del inhibidor de SGLT-2 con inmunosupresores (especialmente corticosteroides) debido al mayor riesgo de infecciones urogenitales observado en estudios previos de inhibidores de SGLT-2 en pacientes diabéticos. Aunque no hubo un mayor riesgo de infección urogenital en los ensayos DAPA-CKD o EMPA-KIDNEY, los pacientes que recibieron terapia inmunosupresora fueron excluidos en el DAPA-CKD y limitados en el ensayo EMPA-KIDNEY. Dada la duración relativamente corta de los regímenes de terapia inmunosupresora en la NIgA (6-9 meses), un enfoque puede ser esperar y agregar el inhibidor de SGLT-2 después de completar la inmunosupresión.

NUEVA TERAPIA FARMACOLÓGICA DE SOPORTE

Múltiples modelos animales han demostrado que la activación de los receptores de endotelina A por la endotelina-1 (ET-1) contribuye a la lesión celular, la proteinuria, la inflamación y la fibrosis en la ERC. Ensayos clínicos recientes que evaluaron los antagonistas de los receptores de endotelina (ARE) demostraron mejores resultados renales y disminución de la proteinuria en la enfermedad renal tanto diabética como no diabética. Sin embargo, la retención de líquidos sigue siendo una preocupación para esta clase terapéutica. Curiosamente, la adición de un inhibidor de SGLT-2 en combinación con ARE puede ayudar a mitigar la retención de líquidos. Atrasentán se está evaluando actualmente en un ensayo de fase 3 de NIgA. Se requiere que todos los participantes reciban un bloqueo de RAS máximamente tolerado al ingresar al estudio, y el ensayo también evaluará un subconjunto de pacientes que están en terapia estable con inhibidores de SGLT-2 en el momento del estudio. entrada. Sparsesentan, un ERA y BRA dual, se está evaluando actualmente en un ensayo de fase 3 para la NIgA. Para este estudio, los pacientes son asignados al azar para recibir sparsesentan versus control activo (irbesartán). El análisis provisional demostró reducciones estadísticamente significativas en la proteinuria en el grupo de tratamiento. Según el análisis provisional positivo, sparsesentan recibió la aprobación acelerada de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de la proteinuria en pacientes con NIgA con alto riesgo de progresión de la enfermedad. La aprobación continua de la FDA dependerá de los resultados finales del ensayo, incluidos los análisis de la pendiente de la TFGe.

TERAPIA INMUNOSUPRESORA

CORTICOESTEROIDES

Desde la descripción inicial de la NIgA, se han realizado esfuerzos continuos para tratarla con inmunosupresores, dada su naturaleza como una enfermedad autoinmune e inmunocompleja. La mayoría de los estudios se han centrado en el uso de corticosteroides, y los resultados siguen siendo muy contradictorios, sin un consenso claro sobre la seguridad o eficacia de estos agentes. Las primeras experiencias de hace décadas con esteroides y agentes citotóxicos se consideraron infructuosas en una revisión realizada por Cameron. Comprender el impacto de los esteroides en pacientes con NIgA es complejo porque se han utilizado muchos regímenes diferentes en diferentes poblaciones y con diferentes terapias de base, lo que podría haber impactado los resultados, como agentes antihipertensivos y bloqueadores de RAS. En general, no se ha demostrado ninguna ventaja para la terapia a largo plazo (>1 año) en comparación con la terapia a plazo moderado (6-9 meses), por lo que la mayoría de los ensayos más recientes se han centrado en ciclos de esteroides a corto y moderado plazo. De hecho, parecía que la evidencia había respaldado, incluso validado, el uso de ciclos de esteroides de duración moderada, ya sea usando alrededor de 1 mg/kg por día con una disminución gradual durante 6 meses o usando esteroides en pulsos en meses alternos con una dosis moderada de mantenimiento (0,5 mg/kg en días alternos) durante aproximadamente 6 meses.Un gran estudio observacional apoyó la inmunosupresión para la NIgA. Sin embargo, el estudio STOP-IGAN no demostró ningún beneficio en la función renal con el tratamiento con corticosteroides para pacientes con NIgA con valores de TFGe. de ≥60 mL/min/1,73 m2 y ningún beneficio de la inmunosupresión combinada, incluidos los corticosteroides, cuando la eGFR era <60 mL/min/1,73 m2.52 De hecho, este estudio demostró un daño significativo con la inmunosupresión. A esto le siguieron los informes iniciales del estudio TESTING que mostraban efectos secundarios tan significativos (lo más importante, una infección mortal y potencialmente mortal) que superaban el beneficio inicial observado en la reducción de la proteinuria y la preservación de los riñones, y el estudio se suspendió por motivos de seguridad. Esto condujo a renovadas preocupaciones sobre el valor de los corticosteroides en la NIgA. Aunque el estudio TESTING II demostró eficacia para preservar la función renal de un ciclo modestamente reducido de corticosteroides (todavía 0,4 mg/kg por día de metilprednisolona disminuidos lentamente durante al menos 6 meses), los eventos adversos aún fueron significativos. Además, el seguimiento a más largo plazo de los pacientes sugirió altas tasas de recaída y retorno a la enfermedad renal progresiva. Por lo tanto, si bien los esteroides pueden tener beneficios a corto plazo en algunas poblaciones con NIgA, sus efectos secundarios deben considerarse cuidadosamente; Se desean opciones adicionales para garantizar la eficacia combinada con la seguridad. Los pacientes que estén considerando la inmunoterapia deben ser examinados exhaustivamente para detectar infecciones crónicas y vacunados adecuadamente para detectar riesgos infecciosos. Las dosis y duraciones de los esteroides deben limitarse.

OTROS INMUNOSUPRESORES

Otros inmunosupresores han incluido ciclofosfamida y azatioprina. Los datos sobre estos agentes siguen siendo contradictorios, y un pequeño estudio sugiere beneficios entre pacientes de alto riesgo que recibieron ciclofosfamida y prednisona a corto plazo seguidas de azatioprina a largo plazo. Este régimen pareció ineficaz en otros estudios, incluido el ensayo STOP IgAN. El micofenolato es de gran interés como terapia ahorradora de esteroides y como medio para prevenir las recaídas. Sin embargo, los resultados de los ensayos han sido bastante variados: estudios en la República Popular China sugirieron eficacia para retardar la progresión de la enfermedad renal, pero estudios realizados en Europa y América del Norte no pudieron mostrar un efecto igualmente significativo. Los beneficios en los estudios chinos sobre el micofenolato parecen impresionantes (riesgo relativo de insuficiencia renal, 0,22 [IC del 95 %, 0,05-0,9]), lo que sugiere que la raza o la geografía pueden afectar la eficacia a través de influencias genéticas o ambientales. También se han probado otros agentes inmunosupresores en la NIgA. Esto incluye inhibición de la calcineurina, hormona adrenocorticotrópica, hidroxicloroquina, mizoribina y leflunomida. Cada uno de estos agentes parecía prometedor en estudios pequeños. Para la inhibición de la calcineurina, hubo una reducción de la proteinuria pero no hubo un impacto favorable en la función renal Para los demás, los estudios aún son limitados en términos de número y aplicabilidad general, por lo que se justifica una mayor investigación. Una intervención bastante específica para la NIgA ha sido la amigdalectomía. Esto se ha estudiado durante varias décadas. Ha habido sugerencias de beneficio en ciertas poblaciones, especialmente en Japón (riesgo relativo de insuficiencia renal, 0,25 [IC del 95 %, 0,12-0,52]), pero los estudios confirmatorios no han replicado estos resultados. Debido al carácter invasivo de la amigdalectomía en adultos, es difícil recomendarla sin evidencia adecuada.

NUEVOS INMUNOSUPRESORES

Es fundamental encontrar agentes bien tolerados, seguros y eficaces para inhibir la actividad autoinmune de la NIgA. Afortunadamente, hay muchos esfuerzos en marcha para lograr este objetivo. Un agente inmunosupresor recientemente aprobado (hasta ahora en Estados Unidos y Europa) es la budesonida de liberación dirigida (Nefecon). El objetivo es exponer la mucosa intestinal (donde la producción de GD-IgA es abundante) a concentraciones significativas de corticosteroides y luego limitar la exposición sistémica, ya que la budesonida se metaboliza ampliamente en el hígado en la eliminación de primer paso. De esta manera, se debería limitar la producción de GD-IgA y su administración sistémica, y calmar la enfermedad. En estudios de pacientes con NIgA que recibieron este agente durante 9 meses, se observaron reducciones significativas en la proteinuria en el primer año. Las observaciones a corto plazo sobre la función renal son prometedoras, pero aún se esperaba una evaluación a más largo plazo en el momento de escribir este artículo. Los efectos secundarios fueron limitados, aunque se han observado efectos de los corticosteroides como acné, problemas para dormir y algo de hiperglucemia. Hasta el momento no se han detectado eventos adversos más graves, lo que convierte a este agente en una alternativa atractiva a los corticosteroides sistémicos. Otro enfoque es la inhibición de las células B. A medida que los linfocitos B maduran para convertirse en células productoras de anticuerpos (incluidos los anticuerpos GD-IgA y anti-IgA), existen múltiples oportunidades para bloquear este proceso. Se han realizado esfuerzos con anticuerpos anti-CD19. Si bien pequeñas series de pacientes con vasculitis por IgA parecieron tener una respuesta, un pequeño ensayo aleatorizado no demostró ningún impacto sobre la proteinuria, y mucho menos sobre la reducción de la GD-IgA sérica o los autoanticuerpos. La búsqueda de otros inhibidores continúa, con programas activos en marcha con inhibición del proteosoma, esfuerzos para bloquear ligandos de receptores como BLYS, APRIL o receptores de células plasmáticas. Los primeros informes sugirieron cierta eficacia para reducir la GD-IgA y la proteinuria, pero se están realizando estudios a mayor escala. Cada vez hay más pruebas de que el complemento desempeña un papel importante en la patogénesis de la NIgA. Los marcadores tisulares de la activación de la vía de las lectinas se asocian con una mayor gravedad de la enfermedad. Múltiples estudios han identificado proteínas de la vía alternativa (properdina y factor H) y activación del complejo de ataque de membrana (C5b-9) en los glomérulos de NIgA. Los resultados prometedores del ensayo de fase 2 LNP023 y los ensayos de fase 2 OMS721 han llevado a que estos agentes se evalúen en ensayos de fase 3. Estos estudios de fase 3 Se espera que estén terminados en los próximos 2 años.