APRIL una nueva primavera para el tratamiento de la IgA?

La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis primaria más común en la mayor parte del mundo. Por lo general, se manifiesta en la niñez o en la edad adulta temprana. Aunque tiene una heterogeneidad clínica sustancial, se ha considerado una enfermedad de progresión lenta entre pacientes sin indicadores de riesgo como proteinuria de alto grado, hipertensión marcada y hallazgos específicos de la biopsia

Después de realizar una evaluación de riesgos sobre la base de una biopsia de riñón, el tratamiento inicial de la nefropatía típica por IgA2 es en gran medida de apoyo e inespecífico: tratamiento con bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (cada vez más, combinado con un inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa), si el nivel de proteína urinaria excede los 0,5 g por día.

Los pacientes con marcadores de riesgo persistentes, como un nivel de proteína urinaria superior a 1 g por día, a pesar de recibir el tratamiento de atención estándar (es decir, la dosis más alta de tratamiento sin efectos secundarios inaceptables), pueden recibir una terapia adicional que incorpore antagonistas de la endotelina (sparsentan).  o glucocorticoides: budesonida de liberación lenta, ya sea sistémicamente activa o dirigida al intestino.

La patogénesis de la nefropatía por IgA se ha vuelto más clara durante la última década.  Aunque la forma en que ocurre la lesión renal progresiva no se comprende completamente, cabe recalcar que la producción de mediadores proinflamatorios por las células mesangiales, la activación del complemento y la posible interacción entre las células mesangiales y los podocitos pueden ser importantes.

Una comprensión de los detalles de la patogénesis de la enfermedad podría conducir a posibles nuevas terapias con más eficacia y menos efectos secundarios que las que se utilizan actualmente. Actualmente se están evaluando en ensayos clínicos varias terapias dirigidas a células B para la nefropatía por IgA.  Una de estas terapias, que se dirige a un ligando inductor de proliferación (APRIL), un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral α, puede alterar esta cadena patógena. El anticuerpo monoclonal humanizado IgG2 sibeprenlimab se une a APRIL y lo neutraliza, y se ha demostrado que disminuye reversiblemente los niveles circulantes de IgA y de IgA1 deficiente en galactosa en voluntarios sanos.

Sibeprenlimab fue eficaz con respecto a múltiples criterios de valoración planificados previamente. La proteinuria disminuyó de manera dependiente de la dosis, independientemente de la gravedad de la proteinuria al inicio del estudio, y estas reducciones en la relación proteína-creatinina en orina persistieron a los 16 meses entre los pacientes que estaban recibiendo dosis más altas de sibeprenlimab.

El grado de reducción de la proteinuria con sibeprenlimab fue consistente con una protección sustancial de la función renal, que está respaldada por la estabilización de la TFGe (tasa de filtrado glomerular) , al menos durante el transcurso del ensayo clínico. El hecho de que los niveles reducidos de APRIL no se mantuvieran después de suspender sibeprenlimab sugiere que la mayoría de los pacientes necesitarían un tratamiento a largo plazo. Por tanto, persiste la posibilidad del eventual desarrollo de anticuerpos contra sibeprenlimab.

Los ensayos futuros de sibeprenlimab probablemente también deberían incluir el inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa como componente del tratamiento no específico. El desfase entre el regreso de APRIL y la galactosa -Los niveles deficientes de IgA1 a los niveles iniciales a los 16 meses a pesar de la persistencia de una reducción en la proteinuria ofrecen una posibilidad de explorar biomarcadores de los componentes posteriores del proceso de lesión renal que es inducido por el depósito mesangial de complejos inmunes IgA1 deficientes en galactosa (p. ej., marcadores de eliminación de podocitos urinarios).

En general, los hallazgos de este ensayo de fase 2 son muy alentadores; por lo tanto, se espera con impaciencia un ensayo de fase 3. Todavía no sabemos dónde encajará la inhibición de APRIL dentro del panorama en rápida evolución de las terapias para la nefropatía por IgA, pero este ensayo ofrece esperanzas de una primavera brillante para el tratamiento de esta molesta enfermedad.

Diego Vinueza MIR R2 de Nefrología del HGUV

Dra. Esther Tamarit Antequera

Fuente: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2312300

Imagen: Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, y el American Journal of Kidney Diseases’ Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).